Sutan Sjahrir sempat menjadi sekretaris Perhimpoenan Indonesia (Perhimpunan Indonesia), sebuah organisasi pelajar Indonesia di Belanda.

Sjahrir juga merupakan salah satu pendiri Jong Indonesie, sebuah perkumpulan pemuda Indonesia sebagai pengganti kebutuhan akan perkumpulan untuk membantu perkembangan pemuda Indonesia untuk generasi selanjutnya, yang kemudian berubah dalam beberapa tahun menjadi Pemuda Indonesia.

Hal ini, khususnya, memainkan peran penting dalam Kongres Pemuda (Sumpah Pemuda), di mana asosiasi tersebut membantu jalannya kongres itu sendiri.

Selama aktivitas politiknya sebagai mahasiswa di Belanda, ia menjadi teman dekat aktivis kemerdekaan senior Mohammad Hatta, yang kemudian menjadi Wakil Presiden Indonesia.

Tahun 1931, Sjahrir membantu mendirikan Partai Nasional Indonesia (PNI). 

Sjahrir banyak terlibat dalam Daulat Rajat, surat kabar PNI yang baru.

Dalam waktu yang relatif singkat, ia berkembang dari wakil Hatta menjadi pemimpin politik dan intelektual yang memiliki pendirian sendiri.

Kedua pemimpin tersebut dipenjarakan di Lembaga Pemasyarakatan Cipinang oleh Belanda pada bulan Maret 1934, dan dihukum karena kegiatan nasionalis pada bulan November 1934, diasingkan ke Boven-Digoel, di mana mereka tiba pada bulan Maret 1935, kemudian ke Banda setahun kemudian, dan tepat sebelum Hindia Belanda jatuh ke tangan Jepang pada tahun 1941.

Menjadi Perdana Menteri

Pada tahun 1945, Sultan Syahrir diangkat sebagai Perdana Menteri pertama Republik Indonesia oleh Presiden Soekarno.

Kemudian, di tahun 1946, Sjahrir memainkan peran penting dalam perundingan Perjanjian Linggadjati.

Karena pemikirannya yang terlalu maju, ia sering disalahpahami dan mulai mendapat musuh politik internal.

Karir politiknya sebagai Perdana Menteri kemudian selesai tahun 1947.

Mendirikan PSI untuk Gulingkan PKI

Pada tahun 1948, atau setahun setelah tidak menjabat lagi sebagai Perdana Menteri, Sjahrir kemudian mendirikan Partai Sosialis Indonesia (PSI).

Partai ini didirkan Sjahrir dengan niat untuk menjegal dan menggulingkan Partai Komunis Indonesia (PKI).

Meski kecil, partainya sangat berpengaruh pada tahun-tahun awal pasca kemerdekaan, karena keahlian dan tingkat pendidikan tinggi para pemimpinnya.